Запивать/глотать или растворять препарат

Хотел бы поддержать обсуждение Правил проведения КИ биоэквивалентности ЕАЭС. Требовал ли у кого-то регулятор выполнить post-hoc оценку мощности? Руководство гласит, что стат отчет должен включать: «анализ мощности исследования (с представлением результатов по данным Cmax и AUC(0-t) в форме таблицы)». И зачем это нужно? Я еще понимаю в Методичке МЗ (2008 г) было указано «Если при проведении статистического сравнения уровень мощности теста оказался ниже 80%, в тех случаях, когда сравниваемые препараты оказались небиоэквивалентными, для принятия обоснованного заключения о небиоэквивалентности необходимо включить в исследование большее число испытуемых». Сейчас-то такой опции нет…

Уважаемые коллеги, возможно многие из Вас уже столкнулись с замечтательными правилами ЕАЭС. Особенный трепет вызывает следующий абзац 14. Нижний предел количественного определения (НПКО) есть наименьшая концентрация анализируемого вещества в образце, которая поддается надежному количественному определению с приемлемой правильностью и прецизионностью. НПКО считается наименьшим градуировочным стандартным образцом (как это указано в подразделах «Правильность» и «Прецизионность» настоящего раздела). При этом сигнал анализируемого вещества из образца с НПКО должен не менее чем в 5 р аз п ревосходить величину сигнала холостого образца. НПКО необходимо адаптировать к ожидаемым концентрациям и цели исследования (например, в исследовании биоэквивалентности НПКО не должен быть выше, чем 5 % от Cmax (минимальной величины Cmax из всей выборки субъектов)). Ну и на практике: https://www.vedomostincesmp.ru/jour/article/view/168/170 Представленные в таблице 2 значения НПКО варьируют в диапазоне от 0,01 до 500 нг/мл. По данным литературы, минимальное среднее арифметическое Сmax — 1479,61 нг/мл (при приеме атазанавира в дозе 300 мг) [15]. Таким образом, НПКО не должен превышать 74 нг/мл. Однако следует принимать во внимание, что, согласно требованиям ЕАЭС, НПКО рассчитывается исходя из минимальной величины Cmax из всей выборки субъектов [4]. В проанализированных исследованиях минимальное значение Сmax составляло 60,8 нг/мл, при этом рассчитанное значение НПКО равно 3 нг/мл. Приехали... Пример: есть препарат высоковариабельный, Cmax предположим по литературе 2000 ng/ml, +-200. Ок, закроем глаза на логнормальное распределение, 2000-3*200 = 1400/20=70 нг/мл - должно хватить почти всем. Валидируем метод с запасом, НПКО 20 нг/мл. Далее барабанная дробь - у одного из добровольцев максимальная концентрация составляет 380нг/мл (ultra fast metabolizer или с ЛФ беда какая приключилась - кто теперь узнает) И что теперь делать? Варианты: а) и так сойдет, раньше не придирались б) просить лабу ревалидировать на 17 нг/мл и проанализировать этого добровольца в) просить лабу ревалидировать на 10 нг/мл (мы же умные, знаем, что в аналитике снаряды в одну воронку не падают) и проанализировать этого добровольца г) спросить лабу, а на какой уровень они вообще смогут опуститься и выжать из массспектрометра и лаборанта весь сок интересует более всего Ваш личный опыт.

Коллеги, подскажите, пожалуйста, с интерпретацией в отчете. Биоэквивалентность продемонстрирована, но в результатах ANOVA для Cmax статистически значимым оказался фактор «препарат», а для AUC статистически значим фактор «последовательность». Как это лучше обосновать? Могут ли быть с этим проблемы/замечания регулятора? Заранее спасибо!