Коллеги, добрый день!
Помогите, пожалуйста, с выбором начальной дозы для клинического исследования первой фазы у здоровых добровольцев. Есть результаты субхронической токсичности (готовая лекарственная форма) на крысах при внутрижелудочном введении препарата в дозах по активной фармацевтической субстанции (АФИ) 10–200 мг/кг/сутки ежедневно в течение 30 дней и на кроликах в дозах 10–50 мг по АФИ/кг/сут ежедневно в течение 30 дней. Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) у крыс - 150 мг/кг, ДБНОЭ у кроликов - 20 мг/кг. При этом у кроликов зарегистрирована гибель одной самки, получавшей дозу 10 мг/кг по АФИ на 7 день введения препарата, расценена лабораторией как случайная гибель, не связанная с вводимым препаратом. Доклиническое изучение острой токсичности готовой лекарственной формы проводилось на крысах при внутрижелудочном введении препарата в дозах 10‑400 мг/кг по АФИ и на кроликах в дозах 10–50 мг/кг по АФИ. Летальных случаев, межполовых отличий и отличий от контрольных групп зарегистрировано не было.
Начальную дозу для первого применения у здоровых добровольцев выбирают как на основании информации по эффективности, так и на основании информации о токсичности исследуемого препарата.
В самом простом варианте пересчитывают эффективную дозу с животных на человека, и если эту дозу можно признать безопасной для первого применения у людей, то используют её.
Существует большое количество "но", которые не позволяют сразу взять эффективную дозу и требуют начала применения препарата у людей с заведомо меньших (неэффективных) доз. Ситуаций действительно много, но все они хорошо описаны в руководствах FDA и EMA.
Ссылки на руководства ниже:
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM078932.pdf
https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-mitigate-risks-first-human-early-clinical-trials-investigational_en.pdf
Владимир, добрый вечер! Большое спасибо за ответ! А есть ли какие-то последствия того, что нет связанных с препаратом летальных случаев, а значит мы не определили LD50?
Спасибо за ссылку - у FDA все очень подробно описано. Получается, если в нашем случае считать по NOAEL у кроликов 20 мг/кг, то получаем эквивалентную для человека дозу (HED) 6,45 мг/кг (20 мг/кг / 3,1). Делим на стандартный коэффициент безопасности 10 и получаем максимальную рекомендуемую начальную дозу (MRSD) 0,645 мг/кг или 38,7 мг для добровольца 60 кг (странно, почему в их формуле не стандартные 70 кг).
Что касается эффективности, фармакологически активную дозу (PAD) у человека мы ожидаем в диапазоне 3-7 мг/кг. Что превышает расчетную MRSD.
Значит начинать надо с дозы 38,7 мг? Но у нас капсулы имеют дозировку 50 мг и 100 мг.
Что же нам делать?
Александр, здравствуйте,
Попробую ответить на некоторые из вопросов:
1. Выбор доз для доклинических исследований токсичности рекомендую проводить в соответствии с руководством ICH M3(R2). Там подробно описаны подходы к выбору максимальной дозы лекарственного препарата и дана схема принятия решений.
2. Сейчас во всем мире стараются уходить от определения LD50 при разработке лекарственных препаратов. Вместо LD50, насколько мне это известно, сейчас оценивают максимально переносимую дозу у животных как при однократном, так и при многократном введении. В этом есть смысл, так как лекарства предназначены для применения в дозах, не вызывающих смерть.
3. 38,7 мг и 50 мг очень близкие дозы. Можно попробовать обосновать фактор безопасности меньше 10. Можно в критериях включения протокола клинического исследования ограничить вес для первой когорты добровольцев.
4. Разработку лекарственной формы для первого применения у человека нового лекарственного препарата правильно делать после обоснования доз этого препарата для применения у человека (начальной, максимальной, шага увеличения дозы).
5. И с учетом "фармакологически активную дозу (PAD) у человека мы ожидаем в диапазоне 3-7 мг/кг" хорошенько подумать о капсулах 200 и 400 мг :)
Владимир, огромное спасибо!!!
Я бы еще добавил, что изначально нужно обосновать выбор испытуемых видов животных. Кролики в России выбираются из экономических, а не токсикологических соображений.