TRIAL
  • Главная

  • Форум

  • Блог

  • Инструментарий

  • Конференции

  • More

    Use tab to navigate through the menu items.
    DESIGNERS
    • Черный LinkedIn Иконка
    • Black Facebook Icon
    • Black YouTube Icon
    Чтобы увидеть, как это работает, перейдите на опубликованный сайт.
    • Разделы
    • Все посты
    • Мои посты
    Александр Петренко
    09 сент. 2018 г.

    Выбор начальной дозы по результатам острой и субхронической токсичноти

    в КИ Фазы 1

    Коллеги, добрый день!

    Помогите, пожалуйста, с выбором начальной дозы для клинического исследования первой фазы у здоровых добровольцев. Есть результаты субхронической токсичности (готовая лекарственная форма) на крысах при внутрижелудочном введении препарата в дозах по активной фармацевтической субстанции (АФИ) 10–200 мг/кг/сутки ежедневно в течение 30 дней и на кроликах в дозах 10–50 мг по АФИ/кг/сут ежедневно в течение 30 дней. Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) у крыс - 150 мг/кг, ДБНОЭ у кроликов - 20 мг/кг. При этом у кроликов зарегистрирована гибель одной самки, получавшей дозу 10 мг/кг по АФИ на 7 день введения препарата, расценена лабораторией как случайная гибель, не связанная с вводимым препаратом. Доклиническое изучение острой токсичности готовой лекарственной формы проводилось на крысах при внутрижелудочном введении препарата в дозах 10‑400 мг/кг по АФИ и на кроликах в дозах 10–50 мг/кг по АФИ. Летальных случаев, межполовых отличий и отличий от контрольных групп зарегистрировано не было.

    1 комментарий
    0
    Владимир Чистяков
    02 окт. 2018 г.

    Начальную дозу для первого применения у здоровых добровольцев выбирают как на основании информации по эффективности, так и на основании информации о токсичности исследуемого препарата.


    В самом простом варианте пересчитывают эффективную дозу с животных на человека, и если эту дозу можно признать безопасной для первого применения у людей, то используют её.


    Существует большое количество "но", которые не позволяют сразу взять эффективную дозу и требуют начала применения препарата у людей с заведомо меньших (неэффективных) доз. Ситуаций действительно много, но все они хорошо описаны в руководствах FDA и EMA.


    Ссылки на руководства ниже:

    Александр Петренко
    02 окт. 2018 г.

    Владимир, добрый вечер! Большое спасибо за ответ! А есть ли какие-то последствия того, что нет связанных с препаратом летальных случаев, а значит мы не определили LD50?

    Спасибо за ссылку - у FDA все очень подробно описано. Получается, если в нашем случае считать по NOAEL у кроликов 20 мг/кг, то получаем эквивалентную для человека дозу (HED) 6,45 мг/кг (20 мг/кг / 3,1). Делим на стандартный коэффициент безопасности 10 и получаем максимальную рекомендуемую начальную дозу (MRSD) 0,645 мг/кг или 38,7 мг для добровольца 60 кг (странно, почему в их формуле не стандартные 70 кг).

    Что касается эффективности, фармакологически активную дозу (PAD) у человека мы ожидаем в диапазоне 3-7 мг/кг. Что превышает расчетную MRSD.

    Значит начинать надо с дозы 38,7 мг? Но у нас капсулы имеют дозировку 50 мг и 100 мг.

    Что же нам делать?

    0
    Владимир Чистяков
    03 окт. 2018 г.

    Александр, здравствуйте,


    Попробую ответить на некоторые из вопросов:

    1. Выбор доз для доклинических исследований токсичности рекомендую проводить в соответствии с руководством ICH M3(R2). Там подробно описаны подходы к выбору максимальной дозы лекарственного препарата и дана схема принятия решений.

    2. Сейчас во всем мире стараются уходить от определения LD50 при разработке лекарственных препаратов. Вместо LD50, насколько мне это известно, сейчас оценивают максимально переносимую дозу у животных как при однократном, так и при многократном введении. В этом есть смысл, так как лекарства предназначены для применения в дозах, не вызывающих смерть.

    3. 38,7 мг и 50 мг очень близкие дозы. Можно попробовать обосновать фактор безопасности меньше 10. Можно в критериях включения протокола клинического исследования ограничить вес для первой когорты добровольцев.

    4. Разработку лекарственной формы для первого применения у человека нового лекарственного препарата правильно делать после обоснования доз этого препарата для применения у человека (начальной, максимальной, шага увеличения дозы).

    Виктор
    03 окт. 2018 г.

    5. И с учетом "фармакологически активную дозу (PAD) у человека мы ожидаем в диапазоне 3-7 мг/кг" хорошенько подумать о капсулах 200 и 400 мг :)

    0
    Александр Петренко
    04 окт. 2018 г.

    Владимир, огромное спасибо!!!

    0
    Равиль Ниязов
    07 окт. 2018 г.

    Я бы еще добавил, что изначально нужно обосновать выбор испытуемых видов животных. Кролики в России выбираются из экономических, а не токсикологических соображений.

    1 комментарий

    ©2018 Trial Designers.

    Контакты