Подскажите, пожалуйста, какие минусы стратификации при рандомизации? Наш медицинский советник предлагает ввести в исследование три страты. Я правильно понимаю, что это и набор в центрах затруднит и на мощности исследования скажется?
Чтобы ответить конкретно, нужно больше деталей о дизайне.
Стратификация, на мой взгляд, скорее "может затруднить" набор в центрах, но можно сделать и так, что она не повлияет на скорость набора, как мне кажется.
К проблемам с мощностью ведет "дисбаланс", т.е. когда группы не 1:1, правильно я понял вопрос?
Стратификация действительно может быть причиной дисбаланса, когда мы пользуемся "Permuted Block Stratified Randomization" методом недавно как раз описал про проблемы 1:1 и рандомизации со стратификацией здесь.
Повторю в чем проблема в одном рисунке:
В блоковой рандомизации могут быть незаполненные блоки, где чисто случайно (как на рисунке) из-за количества страт количество препарата будет больше, чем количество плацебо в исследовании и это повлияет на мощность, но степень влияния может быть разной. При больших выборках ею можно пренебречь. В маленьких выборках не надо делать много страт.
Это первое, что приходит в голову после прочтения вопроса, возможно, есть еще что-то, что я не учел из-за ограниченности информации о вопросе.
Андрей, большое спасибо! Очень наглядно)) То есть при размере блока 4 мы можем получить дисбаланс 1-2 пациента из-за каждой страты. И если мне предлагают 3 параметра, среди которых два включают две страты (мужчины/женщины, курильщики/некурильщики), а один - три (возраст)... то при худшем сценарии дисбаланс между T и Р группами может достичь 10 пациентов?
Не совсем так. Количество страт, а не факторов стратификации определяет размер возможного дисбаланса между группами по количеству пациентов в конце исследования. Если страт 7 при 3 факторах стратификации и размере блока 4, отношении в группах 1:1, то дисбаланс может быть 7*2=14 пациентов. Но это крайний случай, в реальности, вероятно, дисбаланс между группами по количеству пациентов в конце исследования будет меньше.
Стратификация может как повысить так и снизить общую мощность исследования. В общем случае чем меньше исследование, тем важнее стратификация как метод достижения баланса между группами по исходным прогностическим факторам.
При использовании рандомизации со стратификацией, как правило последствия следующие:
1. Если ограничивать размер страт, то часто возникают трудности с набором пациентов. В одной страте набор пациентов завершается раньше, чем в другой и после этого момента нужно набирать только пациентов определенной страты (страт), что ограничивает критерии отбора.
2. Если не ограничивать размер страт, то в конце исследования скорее всего возникнет дисбаланс по количеству пациентов между группами. Чем больше количество страт, тем больше может быть этот дисбаланс. Например, для 3 страт и блочной рандомизации с размером блока 4 и 2 группами терапии дисбаланс может быть равен 6 пациентам. То есть в 1 группе будет на 6 пациентов больше, чем в другой.
3. Стратификация влияет на анализ данных. Если в исследовании используют стратификацию, то принято использовать статистические методы, которые учитывают наличие стратификации.
Владимир, спасибо! Получается, что в моем посте выше ошибка - параметров стратификации не три, а четыре (еще группа терапии)...но дисбаланс все равно может достичь только 10-ти? 6 пациентов из Вашего примера и по 2 из-за двух других параметров. Больше быть не может? Мы планируем по 116 пациентов в каждую из групп лечения, то есть дисбаланс 10 не так уж страшен? (у нас даже на преждевременное выбывание в два раза больше заложено)
А вот пункт 3 требует пристального внимания. Спасибо, буду запрашивать консультацию биостатистика, насколько это может навредить результату.
При 3 стратах, 300 пациентах и размере блока 4 дисбаланс между группами по количеству пациентов, вызванный стратификацией, существенно не влияет на мощность исследования. В небольших исследованиях потерю мощности можно компенсировать, увеличив количество пациентов. Группа не является фактором стратификации. Представьте себе, что для каждой страты создают отдельный рандомизационный список с 2 группами терапии (на практике почти так и происходит). Если рандомизация не блочная, то дисбаланс между группами может быть большой. Блочная рандомизация ограничивает размер дисбаланса при стратификации с рандомизацией.
Екатерина, добрый день!
Чтобы ответить конкретно, нужно больше деталей о дизайне. Стратификация, на мой взгляд, скорее "может затруднить" набор в центрах, но можно сделать и так, что она не повлияет на скорость набора, как мне кажется.
К проблемам с мощностью ведет "дисбаланс", т.е. когда группы не 1:1, правильно я понял вопрос?
Стратификация действительно может быть причиной дисбаланса, когда мы пользуемся "Permuted Block Stratified Randomization" методом недавно как раз описал про проблемы 1:1 и рандомизации со стратификацией здесь.
Повторю в чем проблема в одном рисунке:
В блоковой рандомизации могут быть незаполненные блоки, где чисто случайно (как на рисунке) из-за количества страт количество препарата будет больше, чем количество плацебо в исследовании и это повлияет на мощность, но степень влияния может быть разной. При больших выборках ею можно пренебречь. В маленьких выборках не надо делать много страт.
Это первое, что приходит в голову после прочтения вопроса, возможно, есть еще что-то, что я не учел из-за ограниченности информации о вопросе.
Андрей, большое спасибо! Очень наглядно)) То есть при размере блока 4 мы можем получить дисбаланс 1-2 пациента из-за каждой страты. И если мне предлагают 3 параметра, среди которых два включают две страты (мужчины/женщины, курильщики/некурильщики), а один - три (возраст)... то при худшем сценарии дисбаланс между T и Р группами может достичь 10 пациентов?
Не совсем так. Количество страт, а не факторов стратификации определяет размер возможного дисбаланса между группами по количеству пациентов в конце исследования. Если страт 7 при 3 факторах стратификации и размере блока 4, отношении в группах 1:1, то дисбаланс может быть 7*2=14 пациентов. Но это крайний случай, в реальности, вероятно, дисбаланс между группами по количеству пациентов в конце исследования будет меньше.
Стратификация может как повысить так и снизить общую мощность исследования. В общем случае чем меньше исследование, тем важнее стратификация как метод достижения баланса между группами по исходным прогностическим факторам.
При использовании рандомизации со стратификацией, как правило последствия следующие:
1. Если ограничивать размер страт, то часто возникают трудности с набором пациентов. В одной страте набор пациентов завершается раньше, чем в другой и после этого момента нужно набирать только пациентов определенной страты (страт), что ограничивает критерии отбора.
2. Если не ограничивать размер страт, то в конце исследования скорее всего возникнет дисбаланс по количеству пациентов между группами. Чем больше количество страт, тем больше может быть этот дисбаланс. Например, для 3 страт и блочной рандомизации с размером блока 4 и 2 группами терапии дисбаланс может быть равен 6 пациентам. То есть в 1 группе будет на 6 пациентов больше, чем в другой.
3. Стратификация влияет на анализ данных. Если в исследовании используют стратификацию, то принято использовать статистические методы, которые учитывают наличие стратификации.
Владимир, спасибо! Получается, что в моем посте выше ошибка - параметров стратификации не три, а четыре (еще группа терапии)...но дисбаланс все равно может достичь только 10-ти? 6 пациентов из Вашего примера и по 2 из-за двух других параметров. Больше быть не может? Мы планируем по 116 пациентов в каждую из групп лечения, то есть дисбаланс 10 не так уж страшен? (у нас даже на преждевременное выбывание в два раза больше заложено)
А вот пункт 3 требует пристального внимания. Спасибо, буду запрашивать консультацию биостатистика, насколько это может навредить результату.
Екатерина,
При 3 стратах, 300 пациентах и размере блока 4 дисбаланс между группами по количеству пациентов, вызванный стратификацией, существенно не влияет на мощность исследования. В небольших исследованиях потерю мощности можно компенсировать, увеличив количество пациентов. Группа не является фактором стратификации. Представьте себе, что для каждой страты создают отдельный рандомизационный список с 2 группами терапии (на практике почти так и происходит). Если рандомизация не блочная, то дисбаланс между группами может быть большой. Блочная рандомизация ограничивает размер дисбаланса при стратификации с рандомизацией.
Владимир, большое спасибо! Теперь разобралась))