Исследуем анальгетик - PID, SPID, TOTPAR… безболезненный выбор первичной конечной точки

«Эдакая субъективная объективность…» – задумался на минуту специалист Научного Центра Экспертизы Средств Медицинского Применения, остановившись на абзаце описания первичной конечной точки в протоколе. Взгляд его соскользнул на зеленый томик Руководства на краю стола… глоток кофе, и пальцы вновь застучали по клавиатуре: «открытый дизайн исследования анальгетика неприемлем, предусмотреть реализацию двойного слепого дизайна; представить подробное обоснование размера выборки, а именно выбранных значений границы не меньшей эффективности и стандартного отклонения для параметра SPID».

Не будем останавливаться на джентельменском наборе требований к дизайну приличного исследования эффективности анальгетика, сформированном еще в прошлом веке: рандомизация, заслепление, плацебо-контроль, учет исходной интенсивности боли, стандартизированная модель синдрома боли и т.д. Обсудим краеугольный камень испытания – первичную конечную точку.

Мнение FDA и EMA сходятся: субъективная оценка боли пациентом остается единственным общепринятым методом получения объективных выводов об эффективности обезболивающих средств в клинических исследованиях. Первичная конечная точка основана либо на динамике интенсивности боли (PID - Pain Intensity Difference), либо на прямом описании пациентом степени ее облегчения (PAR - Pain Relief). При этом может быть использован интегральный показатель динамики страдания, учитывающий несколько последовательных оценок: SPID (Summed Pain Intensity Difference) и TOTPAR (Total Pain Relief). SPID и TOTPAR могут быть рассчитаны как взвешенные по времени значения (time weighted) или как площадь под кривой оценок – AUC (популярность последнего варианта все больше возрастает).

* Гораздо реже в РФ встречаются объединенные показатели, суммирующие результаты оценки степени облегчения и изменения интенсивности боли: PRID (сумма степени облегчения «PR - pain relief» и динамики интенсивности боли «ID - intensity difference») и SPRID (аналогично SPID, учитываем оценку PRID в нескольких точках).

В свою очередь интенсивность боли (PI - pain intensity) может быть оценена по визуальной аналоговой шкале, числовой рейтинговой шкале и вербальной рейтинговой шкале.

Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) / Visual Analogue Scale (VAS) в классическом виде представляет собой горизонтальную 10-сантиметровую (100-миллиметровую) линию, ограниченную двумя вербальными дескрипторами: «нет боли» и «самая худшая боль, которую только можно представить» (ссылка для скачивания образца/примера бланка оценки VAS). Пациент вертикальной чертой отмечает на линии интенсивность испытываемой им боли (ориентируемся на точность измерения 1 мм и получаем 101 возможный результат оценки интенсивности боли (от 0 до 100 мм)). Коварство шкалы заключается в нередко встречающемся изменении длины линии при её печати на принтере/ксерокопировании или при преобразовании из формата word в pdf. Также при статистическом анализе следует учитывать, что полученные при помощи ВАШ данные не всегда соответствуют нормальному распределению.

Числовая рейтинговая шкала / Numerical Rating Scale (NRS) – шкала оценки интенсивности боли в баллах (чаще всего 11-балльная, реже 7-, 10-, 21-балльная), каждый из вариантов ответа (число баллов) помещен в отдельный квадратик (ссылка для скачивания образца/примера бланка оценки NRS).

Вербальная рейтинговая шкала / Verbal Rating Scale (VRS) – по сути, разновидность шкал лайкертовского типа, список вариантов словесных характеристик/определений боли, например в ряду VRS-4: нет боли, слабая боль, умеренная боль и сильная боль (ссылка для скачивания образца/примера бланка оценки VRS). Для лиц с когнитивными особенностями описан вариант с эмотиконами («смайликами»), изображающими гримасы различной степени страдания (Faces Pain Scale, FPS), но валидность такой шкалы может вызвать вопросы у рецензента.

Кроме того, иногда «для удобства» к вербальным определениям боли добавляют порядковые номера, что некоторыми авторами также считается не совсем верным. Для анализа результата оценки по VRS в большинстве случаев используют непараметрические методы.

В своем классическом виде все три шкалы (VAS, NRS, VRS) надежны, валидны и одинаково приемлемы для использования в сравнительном клиническом исследовании. VAS наиболее детально и всесторонне изучена, для нее легче всего найти информацию о воспроизводимости результата, его вариабельности в условиях тест/ретест, а также величинах стандартного отклонения у различных популяций пациентов с различными видами боли. Числовая рейтинговая шкала и вербальная рейтинговая шкала более просты для объяснения пациенту (важно для детей, пожилых, лиц с когнитивными нарушениями) и более дружелюбны к электронным опросникам ePRO (если не ошибаюсь, ни одно из отечественных приложений пока не поддерживает VAS).

По степени чувствительности (способности выявлять незначительные изменения интенсивности боли) на первом месте логично располагается VAS, на втором NRS и на последнем VRS. Увеличение числа вербальных градаций в VRS c 4 до 6 (или тем более до 10-15) может затруднить оценку пациентами, так как они зачастую продолжают ориентироваться на четыре основные градации.

Аналогичным образом, степень облегчения боли (PARS - Pain Relief Scale) также может быть оценена по вербальной рейтинговой шкале или визуальной аналоговой шкале/числовой рейтинговой шкале. Но на практике в большинстве случаев используется именно рейтинговая шкала, напр.: 0 – боль нисколько не уменьшилась, 1 – боль слегка уменьшилась, 2 – боль заметно уменьшилась, 3 – боль значительно уменьшилась, 4 – боль полностью исчезла (ссылка для скачивания образца/примера бланка оценки PARS).

Вернемся к выбору первичной конечной точки. В первую очередь необходимо определиться с основной парадигмой оценки – степень облегчения (PAR) или интенсивность (PID) боли? Сразу отмечу, что большинство попадавшихся мне обзоров и мета-анализов приходят к выводу, что популярные конечные точки SPID и TOTPAR значимо не отличаются в отношении оценки эффективности анальгетиков в большинстве вариантов острой боли у пациентов.

Недостатком TOTPAR можно считать, что пациенту приходится постоянно вспоминать интенсивность исходно беспокоившей его боли и, если последующие оценки значительно разнесены по времени, то надежность данных может снижаться (Об этом «слабом месте» TOTPAR упоминается и в руководстве FDA «Guidance for Industry Analgesic Indications: Developing Drug and Biological Products (2014)». Любопытно, что в августе 2019 г. данное руководство отозвано и сейчас «недействительно», FDA планирует выпустить несколько новых ему на замену). С другой стороны, ряд данных позволяет считать, что TOTPAR более «клинически чувствительный» показатель, так как понятие «улучшение / облегчение страдания» в сознании пациента, как правило, носит комплексный характер и косвенно учитывает помимо самой боли улучшение функциональных возможностей (особенно актуально, если боль оценивается при нагрузке/движении) и эмоционального состояния.

Если при разработке препарата ставка делается на время до начала (скорость развития) анальгетического эффекта, момент его пикового значения или продолжительность обезболивающего эффекта, то интегральные показатели (SPID и TOTPAR), конечно, не подходят. В качестве конечной точки следует использовать время до достижения ощутимого анальгетического эффекта (TPPR, Time to Perceptible Pain Relief) или значимого облегчения боли (MPR, Meaningful Pain Relief).

У отделов маркетинга ряда фармкомпаний популярностью пользуется анализ доли ответчиков (например, доля пациентов со снижением интенсивности боли на 30-50%), но не рекомендую идти у них на поводу, используйте этот параметр только в качестве вторичного параметра оценки эффективности.

Опросники для комплексной оценки боли, учитывающие помимо интенсивности боли различные ее качественные характеристики (сенсорную и эмоциональную составляющие, локализацию, влияние на повседневную активность и т.д.), например, такие как Опросник боли Мак-Гилла (MPQ, McGill Pain Questionnaire - ссылка для скачивания образца/примера бланка краткой формы MPQ), или Краткий Опросник Боли (BPI, Brief Pain Inventory - ссылка для скачивания образца/примера бланка краткой формы BPI), больше подходят для пострегистрационных исследований и рутинной клинической практики.

Для обсуждения бюджетной стороны вопроса и критичной для большинства отечественных исследований составляющей – размера выборки, перейдем к конкретике. Для этого воспользуемся ресурсом екатеринбургской компании Sciencefiles – ссылка на Реестр клинических исследований, который предоставляет удобный для аналитики вариант навигации и сортировки информации из госреестра.

Реестр позволяет установить, что в период «январь 2018 г - сентябрь 2019 г» наиболее популярными моделями боли в отечественных исследованиях фазы III были остеоартрит, травма мягких тканей, удаление третьего моляра, неспецифическая боль в нижней части спины и боль в горле. Возьмем для примера зарубежную классику – боль после удаления моляров, и при прочих равных упрощенных условиях рассчитаем размер выборки для исследований superiority и non-inferiority. Опираться будем на результаты зарубежного высококачественного плацебо-контролируемого исследования (проведено в одном центре, «идеальные» значения стандартных отклонений параметров) быстрорастворимой лекарственной формы Парацетамола 1000 мг глубокоуважаемой компании GlaxoSmithKline, в котором одновременно регистрировался широкий спектр интересующих нас параметров эффективности.

Представленные результаты расчета размера выборки свидетельствует, что интегральные показатели SPID (Summed Pain Intensity Difference) и TOTPAR (Total Pain Relief) более чем оправданы и по сравнению с обычной оценкой динамики интенсивности боли (PID) позволяют существенно уменьшить необходимое число пациентов.

Несомненно, универсального рецепта нет, но общий порядок выбора первичной конечной точки для клинического исследования анальгетика довольно прост и логичен:

  1. Выбираем модель боли (соматическая/висцеральная, острая/хроническая, конкретная нозология, оценка в покое/при нагрузке), не забываем учитывать физибильность (сравните организационные хлопоты в моделях «боль после удаления двух моляров» и «неспецифическая боль в спине»).

  2. Одновременно анализируем литературу на предмет «общепризнанных» первичных параметров эффективности для данной модели боли и для данной группы анальгетических средств (если ранее была фаза II, то все еще проще).

  3. Из «общепризнанных» выбираем наиболее дружественный для нашего препарата параметр. При тестировании superiority делаем акцент на чувствительность (VAS0-100 или NRS-11, но подойдет и VRS-7), при тестировании non-inferiority коварно улыбаемся и ориентируемся на другие критерии ;)

  4. В обязательном порядке рассматриваем, оцениваем плюсы/минусы варианта использования интегрального показателя (SPID, TOTPAR).

  5. Определяемся со сроками оценки после начала терапии: от интервала между приемами препарата (4-6 часов) до полного курса терапии (дни, недели, месяцы). При этом держим в голове возможные значения досрочного выбывания и порядок обращения с пропущенными значениями при анализе.

Но, как всегда, кажущаяся простота исчезает при переходе от общего к частному, при попытке учесть все детали и минимизировать риски негативного результата конкретного исследования. Расскажите о своем опыте или поделитесь с коллегами своей «болью» в планировании и проведении клинических исследований анальгетиков.


Несколько ссылок на литературу для более глубокого погружения:

1. FDA Center for Drug Evaluation and Research «Guidance for Industry Analgesic Indications: Developing Drug and Biological Products», 2014

2. Singla N et al Assay sensitivity of pain intensity versus pain relief in acute pain clinical trials: ACTTION systematic review and meta-analysis. / J Pain. 2015 Aug;16(8):683-91.

3. Williamson A. Pain: a review of three commonly used pain rating scales. / J Clin Nurs. 2005 Aug;14(7):798-804.

4. Marianne Jensen Hjermstad et al. Studies Comparing Numerical Rating Scales, Verbal Rating Scales, and Visual Analogue Scales for Assessment of Pain Intensity in Adults: A Systematic Literature Review / Journal of Pain and Symptom Management Vol. 41 No. 6 June 2011, 1073-1093.

Просмотров: 105Комментариев: 3
  • Черный LinkedIn Иконка
  • Black Facebook Icon
  • Black YouTube Icon