Как распределение 1:1 и рандомизация со стратификацией уживаются в одном протоколе?


Иногда к самым простым и, казалось бы стандартным формулировкам в документации (протокол, ИС и т.п.), появляются вопросы, которые могут поставить в тупик даже самых опытных специалистов.


Возможно, описанное далее окажется очевидным для многих, но раз такая проблема возникала в моей практике, имеет смысл систематизировать информацию по этой теме и для кого-то это может быть полезным.


Итак, наверняка вы представляете себе что такое стратифицированная рандомизация и вот так ее описание может выглядеть в протоколе:


Treating infant colic with the probiotic Lactobacillus reuteri: double blind, placebo controlled randomised trial [BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g2107; Published 01 April 2014]

Или так:

Если вы знакомы с блоковой рандомизацией, то вам известно и о проблеме, когда блоки заполняются не до конца. Например, в следующем списке пациенты получали рандомизационные номера согласно соответствующим им стратам и порядку визита в центр.

В итоге в исследование было набрано 28 пациентов (обозначены синим), а 4 пациента оказались в блоках № 2 и № 4, которые так и не были заполнены до конца. Совершенно случайно они принадлежали к группе терапии "Tratment A" и в исследовании реальное получившееся соотношение не 1:1, а 1:1.333.

Эта небольшая деталь, на которую никто не обращает внимание, когда в исследовании сотни человек, может стать причиной горячих споров, когда пациентов меньше 3-х десятков.

Возникающие споры могут привести к очень странным выводам, например, что это "отклонение от протокола" или, например, что системе рандомизации нужно останавливать наборы ступенчато - таким образом, чтобы всегда соответствовать распределению 1:1, т.е. выдавать номера не совсем по порядку, можно начать описывать нарушения прав пациентов, что у них не было 50%-й вероятности попадания в одну из групп.


Как бы вы отнеслись к такой ситуации в вашем исследовании? Должно ли волновать буквальное несоответствие пропорции набранных пациентов при рандомизации со стратификацией и "1:1" из протокола?


Далее будут представлены несколько источников в порядке от наименее авторитетного к наиболее по моим ощущениям. Данные источники - не вся информация, что была найдена по данной теме, но наиболее показательная и способная помочь понять как относиться к данной проблеме:


1. Вопрос, заданный в linkedin и ответы на него:

https://www.linkedin.com/feed/update/urn:li:groupPost:86681-6328851006939627523/

Для их отображения необходимо состоять в группе "Clinical Research Professionals", несколько особенно понравившихся мне я выведу в виде изображений.

















2. Статья "Treatment allocation in trials: stratified randomisation", где на основе исследования пробиотиков на детях задается следующий вопрос о рандомизации:


Which of the following statements, if any, are true?

a) The aim of stratified allocation was to achieve a similar distribution between treatment groups in the characteristics of method of feeding and age of infant

b) Stratified allocation ensured a balance in the number of infants allocated to each treatment group within each stratum

c) All infants in a block of size two were allocated to the same treatment


И дан ответ:

Statement a is true, whereas b and c are false.


3. Официальный ответ из EMA:


Если и после этого у вас остались вопросы по данной теме, как вы видите, всегда можно задать вопрос напрямую в регуляторные органы (правда в FDA ответ вы получите только в случае, если он задается по исследованию проходящему через них).

Просмотров: 205
  • Черный LinkedIn Иконка
  • Black Facebook Icon
  • Black YouTube Icon