Догнать и перегнать!

Пост обновлен 4 сент. 2018 г.

…или вектор отечественных регуляторных тенденций в исследованиях биоэквивалентности.


#биоэквивалентность


Исследования биоэквивалентности, с одной стороны, считаются наиболее зарегулированной сферой регистрационных исследований дженериков (будем уважать ФЗ-61 – «воспроизведенных лекарственных средств»), с другой – фактически до конца 2016 г. в РФ регуляторная основа была ограничена методическими указаниями Минздрава «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (2008 г). И при разработке дизайна исследования оставалось либо напрямую ссылаться на руководства/рекомендации европейского (EMA) и/или американского (FDA) регулятора, либо цитировать перевод европейских рекомендаций из Руководства по экспертизе лекарственных средств (под. редакцией А.Н. Миронова, 2013 г.). В общем-то, руководства ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России и открыли «окно в Европу», обозначив полуофициальную ориентацию отечественного регулятора именно на европейские, а не американские требования к проведению исследований биоэквивалентности.


Пасмурный ноябрь 2016 года порадовал триал-дизайнеров, биостатистиков и медицинских писателей утверждением «Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза», которые вывели на новый уровень признания и фактически узаконили для нас европейские рекомендации. Соответственно, на смену только одной опции методички 2008 г. – расширение границ (90%ДИ) признания БЭ для высоковариабельных препаратов по показателю Cmax до 75-133% вместо 80-125% пришел целый спектр возможностей. Помимо «стандартного» рандомизированного, двухпериодного, перекрестного в двух последовательностях исследования с приемом однократной дозы детализирован порядок применения альтернативных дизайнов: параллельный (при длительном T1/2), полный/неполный репликативный (при высоком CVintra), многократного дозирования (равновесной концентрации), двухэтапный (адаптивный). Для препаратов с высокой вариабельностью в случае репликативного дизайна вместо «биоэквивалентности в среднем» (Average Bioequivalence - ABE) разрешено использовать метод «биоэквивалентности в среднем с масштабированием границ» (Reference-Scaled Average Bioequivalence – RSABE). При этом, что интересно, в документе использован термин американского регулятора (RSABE), а сама методология взята из описания европейского регулятора (ABEL – «биоэквивалентность в среднем с расширением границ признания»). С размышлениями о различиях подходов RSABE и ABEL можно ознакомиться в другой заметке, ключевым же моментом американских рекомендаций (FDA) является возможность через применение RSABE расширять границы биоэквивалентности не только для Cmax, но и для AUC, что значительно повышает шансы разработчиков на успех в зачастую весьма рискованном проекте вывода дженерика высоковариабельного препарата на рынок через проведение КИ БЭ.


И вот наконец последние новости от экспертов регулятора – во втором квартале 2018 г. журнал «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения» публикует статью:

Ромодановский Д.П., Горячев Д.В., Соловьева А.П., Еременко Н.Н. Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативно-правовых актов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(2):92-98 Ссылка

, которая недвусмысленно дает понять, что «В случае высоковариабельных препаратов… следует использовать статистические подходы ABEL или RSABE», т.е. признаются оба метода. Это позволяет надеяться, что отечественный регулятор планирует продолжить перенимать опыт зарубежных коллег и, более того, рассматривает варианты усовершенствования регуляторно-методической базы, допуская применение различающихся подходов и расширяя арсенал российских триал-дизайнеров и биостатистиков.


В качестве завершения данного сообщения и текущего девиза проведения исследований биоэквивалентности в нашей стране лучше всего подойдет цитата из указанной выше емкой и информационно-насыщенной статьи: «Таким образом, исследование биоэквивалентности — это «компромисс» регуляторных требований и возможностей разработчика…»


А что думаете Вы о перспективах детализации регуляторных требований, «послаблениях» для сложных ситуаций в исследованиях БЭ? Делитесь своими комментариями с коллегами под публикацией или в соответствующих разделах форума.


Ссылки на упомянутые в тексте документы:

Просмотров: 61Комментариев: 4
  • Черный LinkedIn Иконка
  • Black Facebook Icon
  • Black YouTube Icon