Superiority margin – миф или реальность

Пост обновлен 19 сент. 2018 г.

Уже набившая оскомину схема, не правда ли?

Но насколько часто на практике мы используем «non-inferiority margin» и «superiority margin» в клинических исследованиях?


Граница признания не меньшей эффективности (NIM, non-inferiority margin) – строгое требование регулятора и привычный элемент протоколов регистрационных исследований. Для ряда конечных точек существуют общепринятые значения NIM… и их детальное обоснование, на первый взгляд, не требуется. К таким параметрам можно отнести интенсивность боли по ВАШ (NIM = 10 мм), систолическое артериальное давление (NIM = 2,5 мм рт. ст.) и др. В иных случаях общепризнанного значения NIM нет, но выручает ссылка на публикацию ранее проведенного зарубежного регистрационного исследования, которая вполне устроит отечественного регулятора.


Немного сложнее ситуация обстоит при дефиците «авторитетных» публикаций, когда non-inferiority margin нужно выбрать/обосновать, опираясь только на данные о различии эффектов плацебо и референтного препарата. Но и это не беда, можно либо использовать дедовскую формулу «50% (или 25%) от превосходства препарата сравнения над плацебо», либо проявить статистическую смекалку и выполнить более сложные расчеты в соответствии с рекомендациями FDA Guidance Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness, 2016.


А как дела обстоят с superiority by margin? Сразу признаюсь, в отечественных регистрационных исследованиях четко зафиксированную в протоколе границу признания превосходства (не путать с ожидаемым различием эффекта в разделе расчета размера выборки) одного препарата над другим никогда не встречал. Классика жанра – продемонстрировать статистическое превосходство (statistically superior), т.е. просто superiority. Но в отличие от статистического превосходства, где порог признания фактически стремится к нулю, демонстрация клинического превосходства (clinically superior) обязательно подразумевает наличие некоего обоснованного с медицинской точки зрения значения.


Логично было бы предположить, что справедливым будет выбор в качестве порога признания clinical superiority того же различия между препаратами, что используется в данной популяции в качестве NIM. И это поддерживается логикой исследований эквивалентности (equivalence), для которых устанавливаются обе границы допустимых отличий. Рекомендации (возьмем для примера ВОЗ и биосимиляры – World Health Organization Guidelines on evaluation of Similar Biotherapeutic Products, 2009) четко гласят, что «чрезмерная» эффективность в данном виде исследований также плоха, как и недостаточная. «Чрезмерное превосходство» может поставить под сомнение данные о безопасности в отдельных субпопуляциях, снизить прогностическое значение ряда предикторов эффективности терапии, возможность расширения (экстраполяции) всего спектра показаний референтного препарата. Но исследования equivalence актуальны лишь для отдельных областей и, конечно, при планировании обычного исследования превосходства о них не вспоминают.


Стоит отметить, что сложность выбора/обоснования superiority margin в наших условиях нивелируется не меньшей сложностью ее опровержения регулятором. Видимо в этой связи регулятор в большинстве случаев и не требует ее описания в протоколе, а если и потребует, то, по сути, пока нам достаточно ссылки на статью в рецензируемом журнале. Для американских / европейских (в том числе по слухам и белорусских) коллег всё строже – регулятор рекомендует опираться на обзоры или мета-анализы, подкрепленные заключением одного или нескольких экспертов (опиньон-лидеров), и более того, предварительно согласовывать/утверждать выбранный порог в рамках pre-IND/Scientific advice (см. заметку «Предварительные консультации с регулятором»).

В условиях превалирования дженериков в российских клинических исследованиях можно было бы успокоить себя строгим соблюдением принципов демонстрации non-inferiority. Но в рамках регистрационных исследований в последнее время очень популярно последовательное тестирование гипотез non-inferiority и superiority. И, мало того, что при данном подходе не требуется выполнять корректировку значения альфа, так еще и заведомо наблюдается ущемление прав референтного препарата. Ведь при первом тестировании non-inferiority margin одновременно как бы является superiority margin для препарата сравнения и ему не так просто отстоять свою монополию и уникальность. А при последующем тестировании superiority, как мы видим, порог не так строг. И вот уже на конференциях, симпозиумах, в публикациях и рекламных материалах описывается головокружительное («статистически значимое») превосходство новичка над реферетным препаратом…


Коллеги, а что думаете Вы о необходимости обоснования superioty margin в регистрационных исследованиях? Есть ли у Вас подобный опыт как в исследованиях с одной гипотезой, так и в исследованиях с последовательным тестированием от non-inferiority к superiority?

Просмотров: 130
  • Черный LinkedIn Иконка
  • Black Facebook Icon
  • Black YouTube Icon