Екатерина, добрый день! Чтобы ответить конкретно, нужно больше деталей о дизайне. Стратификация, на мой взгляд, скорее "может затруднить" набор в центрах, но можно сделать и так, что она не повлияет на скорость набора, как мне кажется. К проблемам с мощностью ведет "дисбаланс", т.е. когда группы не 1:1, правильно я понял вопрос? Стратификация действительно может быть причиной дисбаланса, когда мы пользуемся "Permuted Block Stratified Randomization" методом недавно как раз описал про проблемы 1:1 и рандомизации со стратификацией здесь. Повторю в чем проблема в одном рисунке: В блоковой рандомизации могут быть незаполненные блоки, где чисто случайно (как на рисунке) из-за количества страт количество препарата будет больше, чем количество плацебо в исследовании и это повлияет на мощность, но степень влияния может быть разной. При больших выборках ею можно пренебречь. В маленьких выборках не надо делать много страт. Это первое, что приходит в голову после прочтения вопроса, возможно, есть еще что-то, что я не учел из-за ограниченности информации о вопросе.

Мария, для меня этот вопрос очень интересен, так что обязательно напишите, что Вы думаете, после ознакомления с документами. И вообще о результатах и решениях, если это возможно, конечно. Наверное, еще одной важной деталью, которая не упоминалась в данной ветке напрямую, является вопрос куда планируется подача данного исследования. Речь же о Минздраве?

@Виктор, хороший вопрос, мой ориентир лучше читать как: "30 точно лучше, чем 20", но ведь 50 лучше чем 30 и т.д. Тут же задача выглядит так: 1. Мы перед началом исследования оценили SD (каким-то образом) и это может стать причиной "последствий" 2. На промежуточном этапе проводится переоценка SD, которая может привести к увеличению размера выборки (уменьшать нельзя), уровень альфа не меняется, т.к. переоценка слепая, а SD может быть увеличено и, как следствие, размер выборки может быть увеличен Т.е. я не очень понимаю почему именно 30 субъектов приведут к последствиям, а не исходное предположение, например. Стандартное отклонение не очень-то зависит от размера выборки для ситуации "в вакууме", пример в R, который наглядно демонстрирует это: set.seed(160187) # можно выбрать любой seed - он определяет случайное число pop <- rnorm(1000000) # Это будет популяцией (с нормальным распределением и Mean=0, SD=1) из которой будем брать выборку # Берем 100 выборок размером 100 субъектов и находим их SD sdsamp100 <- vector('numeric', 100) for(i in 1:100) sdsamp100[i] <- sd(sample(pop,100)) sdsamp100 # Выводим результат # Берем 100 выборок размером 30 субъектов и находим их SD sdsamp30 <- vector('numeric', 100) for(i in 1:100) sdsamp30[i] <- sd(sample(pop,30)) sdsamp30 # Выводим результат Можно попробовать разные seed и убедиться, что SD примерно одинаковы. Что же повлияет на SD в реальной жизни? Выбросы и не нормальное распределение (во всяком случае, доказательств, что распределение нормальное у нас нет), возможны еще какие-то ковариаты типа "исследовательский центр" и т.п. А так, Вы, конечно, правы, достоверность полученного значения SD и вероятность его значимого изменения к финальному анализу - вопрос требующий внимательного изучения и какого-то контекста, т.е. что за параметр изучается и в каких условиях. Если речь о температуре тела при критерии включения "Температура тела выше 37,9" - это одна история и SD не превысит 5 точно, если речь о HIV RNA при критерии включения "наивные пациенты с подтверждением ВИЧ с помощью качественного теста", тогда при включении каждого следующего пациента SD для HIV RNA может меняться достаточно серьезно.

Добрый день, Мария! Правильно я понимаю, что цель промежуточного анализа не совсем оценка SD, а скорее переоценка размера выборки на основе измеренного SD? На мой взгляд, достаточно хороший подход к переоценке без разослепления и без тестирования гипотез каких-либо. На практике я лично еще не сталкивался, но FDA об этом говорит (https://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm201790.pdf): "In general, adequately prespecified adaptations based on non comparative data have a negligible effect on the Type I error probability. This makes them an attractive choice in many settings, particularly when uncertainty about event probabilities or endpoint variability is high." Вот тут (https://peerj.com/preprints/1825.pdf) есть некоторые выжимки как раз по этому вопросу. EMEA об этом говорит следующее (https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/reflection-paper-methodological-issues-confirmatory-clinical-trials-planned-adaptive-design_en.pdf): "Whenever possible, methods for blinded sample size reassessment that properly control the type I error should be used, especially if the sole aim of the interim analysis is the re-calculation of sample size." В целом, надо понимать, что переоценка размера выборки НЕ ДОЛЖНА уменьшать планируемое количество и одна переоценка предпочтительнее нескольких. Все что касается проведения на 25% пациентов - вопрос очень индивидуальный, т.к. это может быть и 5 и 200 пациентов, в зависимости от того сколько вообще планируется. В литературе не найти информации о минимальном адекватном количестве пациентов (устно произносится что-то вроде "30 пациентов") для оценки параметров (среднее, стандартное отклонение, коэффициент вариации и т.п.). Я думаю, что на 25% пациентов переоценка будет адекватнее, если количество этих 25% будет не менее 30 субъектов. Второй вопрос - брать SD обеих групп вместе или наиболее консервативный вариант из 2-х заслепленных (т.е. мы не знаем, что чем является, но можем разделить на 2-е группы) - на счет возможности второго варианта нужно поискать информацию. Есть хорошая статья здесь про переоценку РВ: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1510061 Пример описания в протоколе: https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1602014/suppl_file/nejmoa1602014_protocol.pdf https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1204133/suppl_file/nejmoa1204133_protocol.pdf Литература об этом - "Mid-course sample size modification in clinical trials based on the observed treatment effect": http://sci-hub.tw/10.1002/sim.1457 Надеюсь, написанное может помочь!