Хороший вопрос. Я не знаю ответа. Ничего похожего в руководствах FDA, EMA и канадском руководстве по исследованиям БЭ я не видел.

@Екатерина Фролова Не совсем так. Количество страт, а не факторов стратификации определяет размер возможного дисбаланса между группами по количеству пациентов в конце исследования. Если страт 7 при 3 факторах стратификации и размере блока 4, отношении в группах 1:1, то дисбаланс может быть 7*2=14 пациентов. Но это крайний случай, в реальности, вероятно, дисбаланс между группами по количеству пациентов в конце исследования будет меньше.

Екатерина, При 3 стратах, 300 пациентах и размере блока 4 дисбаланс между группами по количеству пациентов, вызванный стратификацией, существенно не влияет на мощность исследования. В небольших исследованиях потерю мощности можно компенсировать, увеличив количество пациентов. Группа не является фактором стратификации. Представьте себе, что для каждой страты создают отдельный рандомизационный список с 2 группами терапии (на практике почти так и происходит). Если рандомизация не блочная, то дисбаланс между группами может быть большой. Блочная рандомизация ограничивает размер дисбаланса при стратификации с рандомизацией.

Стратификация может как повысить так и снизить общую мощность исследования. В общем случае чем меньше исследование, тем важнее стратификация как метод достижения баланса между группами по исходным прогностическим факторам. При использовании рандомизации со стратификацией, как правило последствия следующие: 1. Если ограничивать размер страт, то часто возникают трудности с набором пациентов. В одной страте набор пациентов завершается раньше, чем в другой и после этого момента нужно набирать только пациентов определенной страты (страт), что ограничивает критерии отбора. 2. Если не ограничивать размер страт, то в конце исследования скорее всего возникнет дисбаланс по количеству пациентов между группами. Чем больше количество страт, тем больше может быть этот дисбаланс. Например, для 3 страт и блочной рандомизации с размером блока 4 и 2 группами терапии дисбаланс может быть равен 6 пациентам. То есть в 1 группе будет на 6 пациентов больше, чем в другой. 3. Стратификация влияет на анализ данных. Если в исследовании используют стратификацию, то принято использовать статистические методы, которые учитывают наличие стратификации.

@Виктор Соглашусь с тем, что чаще всего на практике различий в размере выборки не будет, но другого объяснения я не знаю. Есть пограничные значения мощности, которые приводят к увеличению количества добровольцев на 1 при отношении 0,95 в сравнении с 1,05. Так как количество добровольцев в дизайн закладывают четное, то разница получается уже 2 добровольца. Пример ниже:

Здравствуйте, Позволю себе общий ответ на этот вопрос. Первичная конечная точка для регистрационного исследования эффективности должна отвечать следующим критериям: 1. Быть клинически значимой (в некоторых случаях допустимо использование конечных точек, которые сами по себе не являются клинически значимыми, но хорошо коррелируют с клинически значимыми конечными точками - так называемые "суррогатные" конечные точки эффективности) 2. Позволять точное измерение 3. Различия между группами по этой конечной точке должны быть объяснимы только эффектом препарата (а не эффектом плацебо, исходными различиями между пациентами и т.д.) Всё остальное в ваших руках. Нужно только ответить на вопросы: Насколько важна с клинической точки зрения (для пациента) выбранная конечная точка? Насколько исходные характеристики пациентов влияют на результат? Каким образом можно это измерить с максимальной точностью? Для успеха исследования также важно, чтобы выбранная конечная точка была чувствительна к действию препарата.

На этот вопрос нельзя однозначно ответить, не зная информации о коэффициенте вариации из аналогичного исследования биоэквивалентности (БЭ). Для препаратов с низкой вариабельностью ФК параметров принято закладывать отношение 0,95. Для препаратов с высокой вариабельностью ФК параметров принято закладывать 0,9. Более подробно вопросы расчета размера выборки для исследований БЭ описаны в лекциях Гельмута Шутца. Они все доступны на его сайте. Ниже ссылка на лекцию в Москве по расчету размера выборки в исследованиях БЭ: https://www.bebac.at/lectures/Moscow2016-1.pdf Разница между использованием отношений 0,95 и 1,05 при расчете размера выборки в исследованиях БЭ есть. При отношении 0,95 добровольцев будет больше и исследование будет надежнее, чем при 1,05.

Александр, здравствуйте, Попробую ответить на некоторые из вопросов: 1. Выбор доз для доклинических исследований токсичности рекомендую проводить в соответствии с руководством ICH M3(R2). Там подробно описаны подходы к выбору максимальной дозы лекарственного препарата и дана схема принятия решений. 2. Сейчас во всем мире стараются уходить от определения LD50 при разработке лекарственных препаратов. Вместо LD50, насколько мне это известно, сейчас оценивают максимально переносимую дозу у животных как при однократном, так и при многократном введении. В этом есть смысл, так как лекарства предназначены для применения в дозах, не вызывающих смерть. 3. 38,7 мг и 50 мг очень близкие дозы. Можно попробовать обосновать фактор безопасности меньше 10. Можно в критериях включения протокола клинического исследования ограничить вес для первой когорты добровольцев. 4. Разработку лекарственной формы для первого применения у человека нового лекарственного препарата правильно делать после обоснования доз этого препарата для применения у человека (начальной, максимальной, шага увеличения дозы).

Начальную дозу для первого применения у здоровых добровольцев выбирают как на основании информации по эффективности, так и на основании информации о токсичности исследуемого препарата. В самом простом варианте пересчитывают эффективную дозу с животных на человека, и если эту дозу можно признать безопасной для первого применения у людей, то используют её. Существует большое количество "но", которые не позволяют сразу взять эффективную дозу и требуют начала применения препарата у людей с заведомо меньших (неэффективных) доз. Ситуаций действительно много, но все они хорошо описаны в руководствах FDA и EMA. Ссылки на руководства ниже: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/UCM078932.pdf https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-mitigate-risks-first-human-early-clinical-trials-investigational_en.pdf