Ольга, здравствуйте! Оба параметра хороши. Для обсуждения вероятностей нужно больше конкретики - механизм действия, сроки наступления эффекта, данные эффективности одногруппников и т.д. Размеры выборки лучше сравнивать предметно на основании опорных данных по обоим параметрам. Разместил общую заметку на тему, возможно, будет полезно. Ссылка "Исследуем анальгетик - PID, SPID, TOTPAR… безболезненный выбор первичной конечной точки".

Коллеги, добрый день! Разместил заметку на тему, возможно, будет полезно. Ссылка "Исследуем анальгетик - PID, SPID, TOTPAR… безболезненный выбор первичной конечной точки"

Валерия, добрый день! Вы, наверное, уже во всем разобрались, но вдруг у коллег будут аналогичные вопросы. По моему личному опыту: включаем данные по всем нежелательным реакциям из клинических исследований всех фаз. Категории описываем в соответствии с установленными определениями: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна. Т.е. если головная боль (причинно-следственная связь с препаратом как минимум «возможная») после приема Вашего препарата встречалась у 2 из 12 субъектов в фазе I, у 8 из 50 субъектов в фазе II и у 20 из 112 субъектов в фазе III, то кумулятивная частота НР составляет 30/174 или 1/5,8, что подходит под градацию «очень часто (≥1/10)». Приемлемы оба варианта оформления – текстом и таблицей, если не ошибаюсь, регулятор второй вариант сейчас больше приветствует.

Елена, добрый вечер! Спасибо за комментарий! Полностью согласен, возможные значительные различия фармакокинетики/фармакодинамики и вытекающее различие динамики первичной конечной точки отпугивают от сравнения «разных поколений». Согласно ICH E7 «Studies In Support Of Special Populations: Geriatrics» идеальным сценарием является включение репрезентативного количества пожилых пациентов непосредственно в основное регистрационное исследование фазы III. Делается уточнение: «Inclusion of both groups in the same studies has the advantage of allowing direct comparisons of younger and older patients using data collected in similar ways. Such comparisons are more difficult when separate studies of young and old patients are used.» То есть какого-либо регуляторного запрета на то, чтобы провести исследование, подтверждающее не меньшую эффективность препарата у пожилых по сравнению с «молодыми» нет. В РФ примеров таких КИ я не видел, а вот иностранные встречаются. Например, для противогриппозных вакцин различие иммунологической эффективности в популяциях взрослых и пожилых составляет 20%, тем не менее: Novartis https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01161264?term=influenza+elderly&phase=2&rank=9 GlaxoSmithKline https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01440387?term=elderly+influenza&phase=2&rank=10 Наверное, можно заключить так: если критического влияния возраста на эффект терапии не ожидается, то можно размышлять о плюсах сравнения молодые/пожилые. Из плюсов в голову приходит только, что не нужно закупать препарат сравнения. Ну и в ряде ситуаций «чужой» референтный препарат может быть «слишком» эффективен и заметно более значимо влиять на различие эффективности терапии, чем фактор возраста. По поводу оценки НЯ, плюсов точно нет. У пожилых, и правда, НЯ больше.

Понятно, что экспертам было необходимо объединить два руководства ЕМА («Guideline on the investigation of bioequivalence» и «Guideline on bioanalytical method validation») в одно и без некоторых правок не обойтись, но что побуждает вместо простого качественного перевода вносить дополнительные «улучшения» совсем не понятно. Наверное, только Равиль с его богатым опытом сможет нам объяснить, как это происходит ☺️ Возможно, логика «улучшения» была такая – для исключения добровольца из анализа в связи с эффектом переноса устанавливается тот же порог (5% от Cmax), но в отчете все случаи ниже НПКО принимаются равными нулю… а ноль он всегда 0% от Cmax. Как эксперту выявить нарушения порога 5%? Пока с таким сценарием на практике не сталкивался, обычно запрашиваю у лаборатории минимально возможное (или ранее ими использованное) значение НПКО для исследуемого препарата, его и включаю в протокол (регулятор требует конкретное значение). Плохо себе представляю официальную корректировку НПКО уже на этапе аналитики на основании полученных концентраций (поправка к протоколу об изменении НПКО?). В стат отчете расчеты «индивидуальных» НПКО обычно не представлены (не выполняются). Получается, что эксперту чтобы выявить возможное "завышение" НПКО нужно самостоятельно взять из отчета минимальное значение Сmax и выполнить расчеты. Хороший вопрос, мне тоже интересно мнение других коллег. Не исключено, что уже есть «пострадавшие».

Виктория, только учтите один нюанс, если фактор «группа» вдруг окажется значимым, то могут быть последствия. Эксперты могут потребовать демонстрации биоэквивалентности в отдельно взятой группе, в Вашем случае в группе 24 человека… а на это Вам банально может не хватить мощности😵

@Mstislav Rastorguev, если от европейского спонсора с учетом динамики курса евро такие "капризы" вполне понятны, то предложения держать добровольцев дольше 24 ч от азиатского я не ожидал)) ...речь не про грейпфрут, потом кроссфит и затем в сауну, а просто о возможном значительном сдвиге точек из-за недобросовестности добровольцев. В ситуации Светланы, когда T1/2=34,5, скорее всего оценивается truncated AUC и в точке 72 ч концентрации далеки от LOQ. спасибо, статья любопытная

Пожелание (а иногда и требование) длительной непрерывной госпитализации обычно исходит от иностранных компаний-спонсоров, видимо у них это в порядке вещей. У нас вроде бы добровольцами тоже идут люди (студенты), которые всегда готовы посмотреть несколько сезонов сериала за $$ бонус, но оказывается в юнитах и без сериалов страсти кипят: https://otzovik.com/review_3993929.html https://otzovik.com/review_6368554.html между 48 и 72 часами смысла держать не вижу, между 24 и 48, если точки 36 ч нет, то наверное тоже. Из первичных конечных точек к крайним заборам крови чувствительна только AUC, от этого с учетом особенностей ФК конкретного препарата и следует отталкиваться при оценке рисков. По опыту скажу, что встречаются отклонения от протокола времени последних точек и на 24 ч и даже на 48 ч. По второму вопросу согласен с Мстиславом, регулятор одобряет протоколы с различными вариантами. В клин практике традиционный "срок годности" (за исключением ряда хронических заболеваний) для анализов (клин/биохим/общ мочи) 14 дней, но в КИ БЭ не только подтверждаем здоровье, но и оцениваем НЯ. Тест на беременность стоит копейки, инфекции повторять, на мой взгляд, нет смысла.

@Равиль Ниязов, да, я и имел в виду не точную цифру из литературы, а скорее степень пессимизма/оптимизма при планировании. Что касается СТКР, то мне "не везло" и всегда попадались "блестящие" результаты теста, поэтому я не могу дать практических советов о его реальной прогностической значимости... даже более того, в некоторых случаях он может развеять полезную для мощности настороженность, возникающую при взгляде на явно различающие по форме/размеру таблетки. Все-таки условия СТКР приближены, но не идентичны сложным моторно-эвакуаторно-секреторным особенностям верхних отделов ЖКТ, особенно если исследование БЭ будет проводиться после еды. Собственно, коллеги, которые еще только формируют свое мнение о роли СТКР, могут ознакомиться с детальным разъяснением вопроса глубокоуважаемыми авторами в статье по этой ссылке 😉

Равиль, для большей ясности я бы уточнил, что признак самого оптимистичного настроя это отношение 1,0. В то время как 0,95 – признак реалистичного настроя. Еще важно учитывать какие лекарственные формы мы сравниваем. Есть реальный пример КИ БЭ ородиспергируемых и обычных таблеток, так там ситуацию спасло именно предположение, что с учетом различий лекарственных форм (более того, таблетки для рассасывания не запивали водой) отношение нужно закладывать 0,925. Поэтому иногда литературные источники помогают не только правильно выбрать коэффициент вариации, но и скорректировать/спрогнозировать ожидаемое отношение средних.

Виктор, соглашусь, что не всегда нужно выдумывать велосипед, но и превращать триал-дизайнера в копи-пастера тоже не выход)) Это обесценивает нашу работу. А если статей с подобными исследованиями будет несколько и точки в них различаются? Кроме того, не все положительные исследования идеальны. Часто препарат еле-еле попадает в границы признания БЭ...

Екатерина, добрый день! Количество точек, их расположение во времени, первая точка и последняя точка выбираются с целью получения наиболее точных данных о Cmax и AUC. В первую очередь необходимо определиться с ФК свойствами препарата, как минимум нужно знать Tmax и T1/2, еще не лишними будут данные о лаг-фазе абсорбции (если есть). Согласно Методическим указаниям Минздрава (2008 г.): «В случае лекарственных форм, обеспечивающих быстрое высвобождение лекарственного вещества, общая продолжительность наблюдения за его концентpацией при однократном приеме должна быть не менее чем в 4 раза больше периода полувыведения. Выбоp моментов вpемени отбоpа пpоб должен обеспечивать получение нескольких точек для каждого фpагмента фаpмакокинетической кpивой - не менее 3 – для фазы пеpвоначального возpастания концентpации и не менее 5 - для фазы ее снижения.» Согласно Правилам проведения КИ биоэквивалентности ЕАЭС (2016 г, ссылка https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411942/cncd_21112016_85): «AUC(0–t) должна перекрывать не менее 80 % AUC(0–inf). В течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3–4 образцов.»